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導語:
        賽業生物經歷了十余年的發展,已服務于全球數萬名科學家,有著雄厚的技術積累、客戶服務經驗積累、管理經驗積累等等。順應于市場需求,賽業生物利用多年來堅實的經驗積累和高效的團隊組建及管理經驗,歷經兩年時間籌備,打造了一支技術過硬的小鼠手術模型服務團隊。



賽業生物高級科學家張榮利專訪:用“工匠精神”打造手術疾病動物模型

二十多年來,張榮利專注做的是手術疾病模型,在這篇專訪中,他重點談一下他所理解的手術疾病模型……詳細全文



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1、在生命科學、生物醫藥等領域疾病動物模型已被應用越來越廣泛,疾病動物模型的制備方式多種,請張老師介紹一下您所專注的手術疾病動物模型?

在生物醫學研究中,常常會用到各種模式動物以及以模式動物為基礎制作的疾病動物模型。疾病動物模型是利用動物來復制人類相關的疾病,例如通過手術、藥物或者特定物理的、化學的和生物的致病因素誘導干預,使動物獲得某種特定的疾病狀態以模擬人類疾病。

二十多年來,我專注做的是手術疾病模型,所以今天我重點談一下我理解的手術疾病模型。簡而言之,手術疾病動物模型就是采用手術的方式在動物身上復制人類相關疾病,使動物獲得某種特定的疾病狀態以模擬人類疾病。手術疾病模型廣泛用于生理病理機制的研究和新藥發現或療效評價。

2、手術疾病模型領域目前現狀如何?手術疾病模型與其它方法的疾病動物模型有什么不同(制備方法、技術難度、應用優勢等區別)?手術疾病模型的主要應用領域?

目前基因工程動物的制備已經實現了標準化、規范化、產業化發展,在國內外都實現了標準化的商業服務,從根本上已經取代了原有的實驗室工作模式。與此形成了鮮明對比的是,手術疾病動物模型目前還是以實驗室為主體進行,還是“自給自足”的傳統模式。與自發性疾病動物模型和環境誘導、物理因素、藥物誘導的疾病動物模型相比,手術模型操作復雜、技術門檻高,因此相應也存在一些問題,如缺乏標準化流程、穩定性差,實驗室之間數據可比性較差。既便是同一個實驗室,重復性也是一個很大的挑戰。所以實現手術疾病模型的標準化、規范化和重復性仍然是該領域長期的目標。

而現實情況是很多疾病的研究都需要通過手術模型來進行生理病理機制的研究,或者應用手術疾病模型進行新藥發現或療效評價。例如,為了研究某個基因的功能,我們需要做相應基因的敲除或轉基因模型。除少數與發育、干細胞等相關的基因外,大多數基因工程動物在正常的飼養、繁育過程中可能看不到表型。這時,通常要對基因工程動物疊加疾病模型來誘發表型,來發現某個基因的特定功能。此外,在新藥研究領域,手術疾病動物模型是必需的。在臨床前研究的過程中,要評價某個先導化合物是否對某種疾病發揮治療作用,必須采用小動物、大動物乃至非人靈長類動物來復制與人類疾病相似動物疾病模型。這一步的工作往往會關乎臨床前藥物研究的成敗。手術疾病模型還常用于疾病發生、發展的機制研究,已經滲透到生物醫學研究的方方面面。

眾多的研究需要用到手術疾病模型,這就對手術疾病模型提出了商業化服務的需求。順應于日趨增長的市場需求,賽業生物經過了長達二年的準備,正式推出動物手術造模服務以及相關的生理病理分析服務。

商業化的手術疾病模型服務有助于將實驗室從“自給自足”模式中解放出來,專注于解決科學問題,專注于對生理病理機制的研究,專注于應用手術疾病模型進行新藥發現或療效評價。商業化服務模式有助于通過規模化的發展,建立專業、專注的服務隊伍,建立標準化手術疾病模型流程,最終提高手術模型的穩定性、重復性,解決行業性問題。

要保證動物模型重復性、重現性、穩定性,是一個極富挑戰性的工作。要解決行業性普遍存在的動物實驗數據重復性問題,需要付出堅持不懈的巨大努力和長期積累。我們希望通過推進手術疾病模型服務的社會化,能夠減輕一線科研人員的負擔,從這一科研創新性不強而又耗費時、費力的工作中解放出來,能夠通過可靠的社會化服務來提高疾病動物模型的質量,最終提高科研的速度和質量。

3、手術疾病模型的構建并不是如想象中的那么簡單,存在哪些技術難點?您認為急需改進之處有哪些?

首先我想強調的一點是:手術疾病模型在生物醫藥領域非常重要,但制備出精準的且可重復的動物模型更重要。疾病模型利用不當或者不能正確地復制疾病模型,會使研究得出錯誤的結論或者誤導新藥研發。

在生物醫藥領域,據報道,公開發表的科研論文有70~90%的不能很好地重復(Nat. Rev. Drug Discov, 2011,10:712; Nature, 2012, 483:531-533; Science, 2017, doi:10.1126; https://www.jove.com/anniversary/reflections),這是從全世界范圍來講的,不單單指某一個國家、研究機構或者個人。

眾多研究人員花費成年累月的時間去重復一個發現,或重建一種方法,研究的重復性成為一個巨大的挑戰。尤其是在新藥研究領域,臨床前研究的數據重復性差或存在嚴重的問題(如候選藥物的毒性在動物實驗階段未被及時驗證或發現),常導致二期、三期臨床研究的失敗,造成巨大的經濟損失(在歐美,一個新藥在臨床研究階段失敗常導致數億美元的損失)。
動物實驗數據的重復性差,這到底是技術性問題還是學術誠信問題?當然,我們更愿意相信這只是一個技術性問題。

從技術角度來講,原因也很復雜。臨床醫生都知道小兒外科手術屬于難度非常大的一類手術(小兒體重在千克數量級)。可以想象,在體重僅僅只有22~30克的成年小鼠上做手術(幼鼠則不足10克),手術難度會大多少倍?然而,很多研究者卻一直有一個奇怪的錯覺,認為只要讀一下文獻就可以順利地復制出這些模型,嚴重低估了其難度,讓沒有足夠經驗的新手或未經嚴格訓練的技術人員去做,從而導致手術疾病模型復制時產生了嚴重的偏差,而自己不在一線工作又不能察覺。最終制備的手術模型不能表征目標疾病,而且所復制的手術模型在不同動物個體之間操作方法上存在很大差異,由此所產生的數據不足以用來回答任何科學問題。甚至同一個技術人員在不同時間做出來的結果也不一樣(雖然不是誠信問題),這就導致同一個實驗室都未必能重復自己的數據。如果基于這些不嚴謹的疾病動物模型數據發表了文章,別人不能重復其結論自然也就不奇怪了。

4、您所在單位近年一直致力于開展手術疾病模型這項富有挑戰性而又高難度的服務,您認為賽業生物具備了哪些技術優勢?

賽業生物經歷了十余年的發展,已服務于全球數萬名科學家,有著雄厚的技術積累、客戶服務經驗積累、管理經驗積累等等。順應于市場需求,賽業生物利用多年來堅實的經驗積累和高效的團隊組建及管理經驗,歷經兩年時間籌備,打造了一支技術過硬的小鼠手術模型服務團隊。
針對小鼠復雜的顯微手術操作特點,我設計了獨特的演示設備與教學方法,完全不同于大學里的課堂教學,可以在每一個操作細節上讓技術人員都領悟到,并真正掌握其要點,實現操作的標準化。我要求每個團隊成員必須完成足夠的手術模型的訓練,必須保證每個模型多個批次之間數據的穩定性。讓每一個技術人員認識到“會做”、“能做”還遠遠不夠,“穩定、可重復”才是我們的金標準,才可以為客戶提供服務。

目前團隊的技術骨干已可熟練制備多種常見的大小鼠手術模型,例如心臟缺血再灌注損傷模型、急性心肌梗死誘導的慢性心衰模型、主動脈弓縮窄模型(TAC)、急性腎損傷(AKI)引起的腎衰模型、膽管結扎模型、腫瘤原位移植模型等等,也可以進行任何目標部位的細胞移植,骨髓移植,同時還可以完成復雜的左心、右心血流動力學檢測分析、小動物的心臟超聲檢測,小鼠體內無線傳感器(心電、血壓、體溫等)的植入。我們具備建立復雜及復合手術疾病模型的能力,對于客戶復雜的項目需求,或文獻未見、少見的疾病模型,我們會與客戶緊密協作,認真理解和把握需求,制定科學合理的手術模型造模方案。相信我們提供的一定是更專業、更專注、更科學的服務;“己所不欲,勿施于人”:我們也有信心能夠提供最好的服務。

5、手術疾病模型的應用前景與主要應用領域?(與其它疾病模型相比較而言,手術模型的應用市場等)

大家都熟知的是在心血管疾病模型方面,涉及開胸手術操作,手術就顯得至關重要,而且對于心血管領域小動物手術來說難度也非常大,如小鼠心肌梗塞、缺血再灌注損傷、主動脈弓縮窄等模型,以及與之相關的左心、右心系統的血流動力學檢測,都必須依賴手術方法才能實現。其他如腦血管疾病中的大腦中動脈栓塞或者出血誘導的中風模型,泌尿系統的腎臟缺血再灌注引起的急性腎衰模型,消化系統膽管結扎誘發的黃疸及肝纖維化模型模型等,這些模型在研究疾病發生、發展的機制,新藥篩選、療效評價領域都有廣泛的應用。

在腫瘤疾病模型應用領域,手術似乎用得不多,傳統的移植方法為腫瘤細胞皮下移植,方法簡單易行,易于觀察腫瘤的生長,但是和臨床患者相似性差。與皮下移植模型相比,更好的方法是原位癌模型,可以完全模擬腫瘤的發病部位,將腫瘤細胞或者來源于腫瘤患者的組織進行原位移植,如肝、肺、腎、消化道、胰腺等原位癌疾病模型,這就需要部分或全部依賴手術方法來建立。應用手術方法建立的各種原位癌模型,會有越來越廣泛的應用,更適合于研究腫瘤的發病機制及抗腫瘤藥物篩選。

6、在手術疾病模型的建立方面,您對生命科學領域的科研人員以及醫學、生物學領域的研究生們有什么建議?

對于國內外的規模較大實驗室而言,人力、財力充足,并且有雄厚技術積累和沉淀,具備建立和貯備多項復雜技術的能力。而對于中、小實驗室,尤其是剛剛起步的實驗室而言,科研負責人(PI)或者一線科研人員,從人力、財力和時間上都不太可能在短時間內建立復雜的疾病模型,比如心血管系統涉及開胸手術的模型等等,應該積極地尋求同行的合作。如果真想嘗試自己去創建復雜疾病模型,在正式應用于研究之前,應進行嚴格的自我及同行評估。

研究生最終都會成長為行業的中流砥柱。學生階段的培養尤為重要,應該聚焦于自己的科研訓練與科研創新,聚焦于新理論、新概念、新方法的建立,或者致力于推進技術創新與應用轉化。學習一些通用技術,在研究生階段固然很重要,技術、技能畢竟是一切的基礎。但是必須處理好“博”與“專”的關系。在一些“精與專”的技術上,比如需耗費時日、通過長期實踐積累才能掌握的復雜疾病模型,不要輕信可以在短時間內掌握,自己可以嘗試通過學習得其要領,未必追求精通,應該尋求與有深厚技術沉淀的技術人員合作完成;對于課題中用到的簡單易行的疾病模型,還是身體力行地親身實踐,自己去完成,最終把自己的時間和精力都匯聚到最具科學創新性的工作上。

7、最后,您在一個看上去很冷門的行業里堅持做了這么久,您怎么看待自己的工作?

中國從來就不缺有理想的科學家,不缺想做大事的人,不缺有遠大報負的人,但是從操作層面上講,無論是工業界,還是技術界,大家都有一個普遍的共識,就是最缺乏千千萬萬的有工匠精神的“普通人”;缺乏能夠把一件小事持續地堅持做十年、二十年,甚至更久的人;把一門看似平凡、平淡的技術做到極致的人。我得益于父母給了我一雙靈巧的雙手,我一直是把自己當成一個“小手藝人”,追求把“手頭”工夫做精、做細;我希望能和更多志同道合的同道、朋友們一起,借助賽業良好的生命科學科研服務平臺,在一個鮮有人知的小行業里把小事做好,為國內外科學家做好服務,讓大家在應用手術疾病模型做新藥研發或者科研時無后顧之憂。

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人物簡介:

張榮利 簡介:

擁有二十多年的疾病動物模型制備經驗,先后任職于中國中醫科學院、清華大學、北京大學,2011年起在美國Case Western Reserve University工作,負責基因工程動物的疾病表型發現與新藥篩選研究。曾為醫藥企業研發產品并上市,為國際著名制藥企業做過多個藥物的臨床前研究。參與完成了DARPA (美國國防前沿研究項目局)、NIH (美國國立衛生研院) 及 AHA (美國心臟病學會) 的多個基金項目。2011至2019年初,與美、歐及中國數十家實驗室合作,完成論文 35 篇,發表于 Proceedings of the National Academy of Sciences (《美國科學院院刊》),Journal of Clinical Investigation(《臨床研究雜志》),Circulation(《循環》),Nature(《自然》),Nature Communications(《自然•通訊》),Nature Metabolism(《自然•代謝》),Cell (《細胞》),Molecular Cell (《分子細胞》),Science Translational Medicine(《科學•轉化醫學》)等科技期刊。其中分別于2015、2016年在Proceedings of the National Academy of Sciences, Journal of Clinical Investigation 發表兩篇第一作者論文,以確鑿的證據確立了血紅蛋白所攜帶的NO(一氧化氮)是血流與血氧調控所必需的信號分子;應用急性腎衰手術模型,發現了可以作為潛在藥物治療的新靶點(Nature, 2019, 96-100)。
 


 

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